Les leucémies aiguës

A retenir

Les leucémies aiguës (LA)  sont des urgences médicales, elles se caractérisent cliniquement par

• une insuffisance médullaire marquée par des signes d’anémie (fatigue, pâleur, essoufflement, palpitations), des signes infectieux, un syndrome hémorragique cutané ou muqueux ou des hémorragies extériorisées en rapport avec la thrombopénie,
• des signes tumoraux dus à la prolifération des blastes qui envahissement des espaces extra-médullaire  tels le système nerveux central, les gencives  et la peau.

Cependant la survenue de ces symptômes est variable pouvant aller de la forme peu symptomatique à la forme d’emblée grave justifiant une hospitalisation en urgence. Leur diagnostic repose sur l’hémogramme et le myélogramme. Ces examens permettent de distinguer les LA myéloblastiques (LAM) des LA lymphoblastiques (LAL). La LAL touche plutôt l’enfant alors que la LAM touche plutôt l’adulte. Le traitement de ces hémopathies comporte en général 3 phases : induction, consolidation, intensification ou traitement d'entretien et éventuellement une prévention de l'atteinte neuro-méningée (LAM).

• L’induction: Il s’agit d’un traitement par chimiothérapie intensive entrainant une aplasie de 2 à 3 semaines. Son objectif est d’obtenir une rémission, c’est-à-dire la disparition des signes cliniques et biologiques de la maladie
• La consolidation : Ce traitement vise à éviter la rechute en réduisant encore le nombre de cellules leucémiques résiduelles. Il comporte une (ou plusieurs) cure(s) de polychimiothérapie.
• L’intensification : il s’agit le plus souvent d’une greffe de cellules souches (CSH) allogénique.
• Le traitement d'entretien : il est réalisé en ambulatoire et peut ne pas être nécessaire, notamment en cas de greffe de CSH.

Certaines formes cliniques telles que les LAM3 ou la LAL à chromosome Phildalephie nécessitent un traitement spécifique.

La prise en charge diagnostique et thérapeutique des myélodysplasies (MDS) de haut risque est à rapprocher de celle des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). En effet ces syndromes, autrefois  appelés syndromes préleucémiques évoluent fréquemment vers une LAM dans des délais médians de 4 à 10 mois.

 

 

La leucémie aigue myéloïde – LAM (1/2/4/6)

La LAM est une maladie qui peut survenir à tout âge, mais seulement 25 % des cas sont diagnostiqués avant 25 ans. C’est surtout après 40 ans que la fréquence de la maladie augmente, L’origine des LAM est le plus souvent inconnue. Les radiations ionisantes et l’exposition au benzène sont reconnues en France comme des causes professionnelles pouvant être responsables de leucémies aiguës. Les chimiothérapies et les radiothérapies reçues pour traiter d’autres cancers peuvent être incriminées. Enfin, la préexistence d’autres maladies, touchant en particulier la moelle osseuse (myélodysplasies), favorise la survenue d’une LAM. Cette maladie n’est ni contagieuse ni héréditaire.

Les symptômes sont essentiellement non spécifiques et leur présentation est variable pouvant aller de la forme peu symptomatique à la forme d’emblée grave justifiant une hospitalisation en urgence.  Ils résultent de deux conséquences de la maladie :

• une insuffisance médullaire marquée par des signes d’anémie (fatigue, pâleur, essoufflement, palpitations), des signes d’infection, un syndrome hémorragique cutané ou muqueux ou des hémorragies extériorisées qui traduisent ralentissement de l’hématopoïèse touchant toutes les lignées cellulaires (globules rouges, globules blancs, plaquettes.
• des signes tumoraux dus à la prolifération des blastes pouvant toucher le foie, la rate, les ganglions, la peau, le système nerveux central, les gencives  et la peau.

Le diagnostic repose sur l’hémogramme qui révèle principalement une leucopénie (baisse des globules blancs) ou une hyperleucocytose (élévation des globules blancs) avec des blastes périphériques, une anémie et une thrombopénie et surtout sur le myélogramme qui permet d’affirmer le diagnostic et de préciser le type de la leucémie grâce à l’étude morphologique des cellules au microscope. L’étude cytochimique avec des colorations spécifiques (myéloperoxydase pour les LAM par exemple) peut être un complément utile pour caractériser la lignée incriminée

mais elle est de plus en plus souvent supplantée par l’immunophénotypage. Celui-ci permet de déterminer la lignée atteinte et d’aider au suivi ultérieur de la maladie résiduelle. D’autres examens à partir de la moelle comme le caryotype (étude des chromosomes) et la biologie moléculaire sont importants pour affiner le diagnostic et le pronostic et aider au choix du traitement de post induction le plus adapté.

D’autres examens peuvent s’avérer utiles :

• Un bilan de l’hémostase à la recherche d’une CIVD (coagulation intravasculaire disséminée). La CIVD est souvent présente dans les LAM promyélocytaire et les leucémies aigues très hyperleucocytaires (chiffre élevé de cellules leucémiques dans le sang). Elle augmente le risque hémorragique lors de la mise en route de la chimiothérapie.
• Un bilan métabolique. La prolifération tumorale s’accompagne parfois d’une lyse cellulaire (destruction cellulaire), source de complications métaboliques (hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie et hyperphosphorémie) pouvant conduire à une insuffisance rénale. Les complications métaboliques nécessitent une prise en charge spécifique.  
• Enfin, une analyse du liquide céphalo-rachidien (liquide baignant le cerveau et la moelle épinière) est réalisée pour rechercher une atteinte du système nerveux central. Elle nécessite de pratiquer une ponction lombaire, c’est-à-dire une piqûre entre deux vertèbres à la partie inférieure du dos. Cet examen est réalisé sous anesthésie locale. Dans certaines situations, cet examen ne sera pas réalisé immédiatement au diagnostic. 

La classification internationale appelée FAB (pour Franco-Américano-Britannique) permet de distinguer huit types de LAM :

• LAM 0 : LA myéloblastique non différenciée
• LAM 1 : LA myéloblastique sans maturation
• LAM 2 : LA myéloblastique avec maturation
• LAM 3 : LA promyélocytaire avec troubles de la coagulation
• LAM 4 : LA myélo-monocytaire
• LAM 5 : LA monoblastique
• LAM 6 : érythroleucémie
• LAM 7 : LA mégacaryocytaire

Une autre classification, celle de l’OMS (2008) regroupe des éléments cliniques, morphologiques, cytogénétiques et moléculaires et classe les LAM en 4 catégories :

• LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes (30%des LAM). Cette catégorie inclut entre autres  la LA promyélocytaire (LAM3) avec  t(15 ;17), la LA myéloblastique  avec t(8 ;21), la LA myélomonocytaire (LAM4) avec inversion du chromosome 16 et la LA monoblastique (LAM5) avec anomalie du gène MLL.
• LAM avec dysplasie multilignée (10 à 15% des LAM) ; les cellules myéloïdes en dehors des blastes sont morphologiquement anormales ; leur pronostic est défavorable.
• LAM secondaire à une chimiothérapie ou à une radiothérapie (10 à 15% des LAM), de pronostic péjoratif pour une partie d’entre elles.
• Les autres types de LAM (40 à 50% des LAM) que l’on classe selon la formulation du groupe FAB.

 

La conduite du traitement

Le traitement vise à obtenir la disparition des blastes anormaux, permettant ainsi à la moelle osseuse normale de reconstituer les populations de cellules du sang (globules blancs et rouges, plaquettes). Il comporte généralement plusieurs phases :

• L’induction : Il s’agit d’un traitement par chimiothérapie intensive entrainant une aplasie de 2 à 3 semaines. Son objectif est d’obtenir une rémission, c’est-à-dire la disparition des signes cliniques et biologiques de la maladie ; les blastes anormaux ne sont plus détectables dans la moelle osseuse et le sang, l’insuffisance médullaire est corrigée. Ce traitement nécessite environ un mois d’hospitalisation. Une fois la rémission complète obtenue, il persiste des cellules anormales leucémiques  dans la moelle osseuse.  D’autres étapes de traitement sont nécessaires.

• La consolidation : Ce traitement vise à maintenir la rémission en réduisant encore le nombre de cellules leucémiques résiduelles. Il comporte une (ou plusieurs) cure(s) de polychimiothérapie.

 • L’intensification  par une greffe de CSH peut être proposée au décours de la phase de consolidation. Les greffes de CSH sont en général allogéniques  (les CSH de la moelle ou du sang proviennent d’un autre individu que le patient). Il peut s’agir d’un frère ou d’une soeur ; d’un donneur volontaire inscrit sur le Registre France Greffe de Moelle ou sur les registres internationaux ; d’un sang placentaire ; parfois d’un parent . La procédure de greffe de CSH comprend un

 « conditionnement » préalable par une chimiothérapie plus ou moins intensive (qui induit une aplasie parfois profonde et prolongée), avec ou sans irradiation corporelle totale (ICT), suivie par l’injection des cellules souches hématopoïétiques du donneur par voie veineuse. Ce conditionnement est souvent responsable d’une stérilité définitive. C’est la raison pour laquelle des méthodes de préservation de la fertilité sont proposées aux patients avant le début du traitement lorsque cela est faisable.

• Le traitement d'entretien : il est réalisé en ambulatoire et n’est pas toujours nécessaire notamment en cas de greffe de CSH .

La surveillance

Une fois l’ensemble des traitements terminé, une surveillance est indispensable. Elle nécessite des consultations régulières avec le médecin hématologue pour détecter une possible rechute et les éventuelles complications tardives des traitements. Une numération formule sanguine de contrôle est réalisée à intervalle régulier dans un premier temps, puis de façon plus espacée. On admet que la guérison d’une leucémie aigüe est obtenue lorsqu’il n’y a pas eu de rechute de la maladie, 5 ans après l’obtention de la rémission complète.

 

Les myélodysplasies de haut risque (28-29-30)

La prise en charge diagnostique et thérapeutique des myélodysplasies (MDS) de haut risque est à rapprocher de celle des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). En effet ces syndromes, autrefois  appelés syndromes préleucémiques évoluent fréquemment vers une LAM dans des délais médians de 4 à 10 mois.

Les MDS résultent d’une atteinte clonale de la cellule souche myéloïde avec au moins au début persistance d’une hématopoïèse normale. Elles sont caractérisées par une hématopoïèse inefficace avec des cytopénies (baisse des globules rouges et/ou baisse des polynucléaires neutrophiles et/ou baisse des plaquettes) qui contrastent avec une moelle riche.

Les MDS touchent essentiellement le sujet âgé avec un âge médian au diagnostic d’environ 70 ans et une légère prépondérance masculine. Néanmoins elles peuvent s’observer avec une faible  fréquence avant 50 ans, voir chez l’enfant dans des contextes d’affections génétiques.

L’origine de ces MDS est le plus souvent inconnue mais dans 20 % des cas elles  peuvent être secondaires à un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie, plus rarement à une exposition toxique professionnelle ou environnementale.

La meilleure connaissance des facteurs pronostiques de cette pathologie et l’utilisation de scores pronostiques permettent de distinguer schématiquement les MDS de bas risque  et les MDS de haut risque. Alors que pour les MDS de bas risque le problème est avant tout la correction des cytopénies, notamment de l’anémie chronique, le problème dans les MDS de haut risque va être d’essayer d’éviter ou de retarder la transformation leucémique. Nous n’aborderons ici que la prise en charge des MDS de haut risque.

Les symptômes : comme dans la leucémie aiguë ils sont non spécifiques, en rapport avec l’insuffisance médullaire. Celle-ci entraîne à des degrés variables des symptômes résultants de l’anémie, des infections en rapport avec la diminution des polynucléaires neutrophiles, des syndromes hémorragiques (ecchymoses, saignements de nez, des gencives) en rapport avec la baisse des plaquettes. Dans certains cas le patient est asymptomatique et le bilan biologique est  pratiqué dans le cadre d’examens de routine. Enfin il peut y avoir des manifestations extra hématologiques au premier plan en rapport avec des pathologies dysimmunitaires (arthropathie inflammatoire, vascularite, polychondrite, atteinte inflammatoire du tube digestif etc). Elles peuvent révéler la maladie et/ou apparaître quelques semaines à quelques mois avant la transformation leucémique.

Le diagnostic repose sur l’hémogramme et sur l’examen de la moelle (myélogramme). L’étude des  frottis sanguins et médullaires met en évidence les anomalies morphologiques (dysplasies)  des cellules fabriquant les globules rouges, les polynucléaires neutrophiles et les plaquettes et permet de décompter le nombre de blastes.

 Dans plus de 80% des cas ces deux examens suffisent au diagnostic mais si la moelle est pauvre ou difficile à aspirer il peut être nécessaire de recourir à la biopsie médullaire.

L’étude cytogénétique (étude des chromosomes) est indispensable pour déterminer le risque évolutif. A terme les études en biologie moléculaire contribueront également à préciser ce risque.

Classification de la MDS. Etablissement du score pronostique. C’est une étape essentielle de la prise en charge qui va permettre de repérer les MDS de haut risque et de déterminer la meilleure option thérapeutique.

Classification OMS 2008 :

• Cytopénie réfractaire avec dysplasie unilignée (RCU) : moins de 5% de blastes médullaires
• Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne (ARS) : moins de 5% de blastes médullaires
• Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM) : moins de 5% de blastes médullaires
• Anémie réfractaire avec excès de blastes de type 1 (AREB -1) : 5 à 9% de blastes médullaires
• Anémie réfractaire avec excès de blastes de type 2 (AREB -2) : 10 à 20% de blastes médullaires
• Syndrome myélodysplasique  inclassable (SMD-I) : moins de 5% de blastes médullaires

Scores pronostiques : IPSS et IPSS-R : ces 2 scores sont basés sur le pourcentage de blastes dans la moelle, le nombre et la profondeur des cytopénies (diminution des globules rouges, des leucocytes, des plaquettes), le caryotype. L’IPSS permet de différencier les MDS de bas risque pour lesquels le problème est avant tout la correction des cytopénies, principalement de l’anémie, des MDS de haut risque (groupe intermédiaire 2 et haut risque) qui sont plus défavorables  et peuvent évoluer vers la LAM.  L’IPSS-R, plus récent, prend mieux en compte les anomalies du caryotype et l’importance des cytopénies.

L’approche thérapeutique :

Le pourcentage de blastes dans la moelle et les anomalies du caryotype étant les éléments les plus prédictifs de l’évolution ce sont donc les AREB 2 et les MDS avec score IPSS intermédiaire 2 et haut risque qui évoluent le plus souvent vers la LAM. C’est chez ces patients que le traitement proposé va viser avant tout à prévenir cette évolution. Il repose sur les agents hypométhylants, l’allogreffe de moelle et plus rarement sur la chimiothérapie.

• L’allogreffe (cf chapitre allogreffe dans les LA) est un traitement à risque de complications sévères notamment chez le sujet âgé mais elle seule est susceptible d’entraîner une rémission prolongée, voire une « guérison » en induisant une réponse immunitaire des cellules du donneur contre les cellules myélodysplasiques du receveur. L’idéal est d’avoir amélioré l’état hématologique avant la greffe par un traitement hypométhylant (azacitidine, VIDAZA®) ou par une chimiothérapie mais sans entraîner trop de complications qui risqueraient d’augmenter la toxicité de la greffe voir de compromettre sa faisabilité. Dans les MDS les plus agressives on peut aussi discuter d’un traitement complémentaire post greffe. Enfin s’il n’y a pas trop de blastes dans la moelle on peut parfois allogreffer sans traitement préalable.

 De nouvelles techniques de greffes permettent d’envisager de reculer l’âge de cette procédure jusqu‘à 70 ans et de recourir, chez des patients très sélectionnés,  à des donneurs  à moitié identiques en cas d’absence de donneur identique. Toutefois une des grandes difficultés de l’allogreffe reste l’altération parfois sévère de la qualité de vie des patients en cas de réaction du greffon contre l’hôte trop importante, difficile à contrôler.

• Les agents hypométhylants : ils représentent le traitement de choix quand l’allogreffe n’est pas envisageable. C’est l’azacitidine (VIDAZA®) qui est principalement utilisé en France (le seul à avoir l’autorisation de mise sur le marché). Il agit en partie comme une chimiothérapie et en partie en réactivant par son action hypométhylante des gènes dont l’inactivation joue un rôle dans l’évolution de la maladie.

Ce traitement est administré en hôpital de jour (parfois à domicile) par voie sous cutanée pendant 7 jours tous les mois. Il peut entraîner au départ une diminution des leucocytes, des globules rouges et des plaquettes nécessitant parfois des transfusions ou des antibiotiques en cas de fièvre. Il faut parfois 4 à 6 cures pour avoir un effet maximal sur la numération et en cas de réponse il est nécessaire de continuer le traitement de façon très prolongée car s’il contrôle la MDS il ne la fait pas disparaître. Ce traitement est habituellement bien toléré et peut être administré jusqu’à 80 ans parfois même au-delà en fonction de l’âge physiologique.

• La chimiothérapie intensive : elle est identique à celle utilisée dans l’induction des LAM mais dans le cas des MDS elle est moins efficace et plus toxique. C’est la raison pour laquelle on lui préfère les agents hypométhylants quand il y a des raisons de penser au vu des examens médullaires qu’elle sera peu efficace. Toutefois chez des patients en bon état général sans facteurs de risque de résistance à la chimiothérapie elle peut-être utilisée pour normaliser rapidement la moelle en vue d’une allogreffe.

 

En conclusion pour ces MDS à haut risque de transformation leucémique, il importe de poser la question de la faisabilité de l’allogreffe avant de s’orienter  en fonction de la réponse vers une autre option, le plus souvent un traitement par azacitidine (VIDAZA®). Des essais testant l’association de diverses molécules à l’azacitidine (VIDAZA®) sont en cours pour améliorer les résultats.

 

 

 

La leucémie aigüe lymphoïde – LAL (1/2/4/5/7)

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont des proliférations malignes de cellules lymphoïdes bloquées à un stade précoce de différenciation (lymphoblastes). C’est la forme de LA la plus fréquente chez l’enfant (80% desLA) ; elle est beaucoup plus rare chez l’adulte (20% des LA).;

Les symptômes : leur survenue est variable pouvant aller de la forme asymptomatique à la forme aiguë avec hémorragies mettant en jeu le pronostic vital, infections ou épisodes de détresse respiratoire. Bien que les LAL affectent essentiellement la moelle osseuse et le sang périphérique, tous les organes ou tissus peuvent être infiltrés par les cellules anormales.  Les signes cliniques les plus fréquents sont caractérisés par :

Une insuffisance médullaire : Fatigue, pâleur, essoufflement et palpitations signant une anémie (baisse des globules rouges) , Infections à répétitions, notamment pulmonaires, en rapport avec la neutropénie, Saignements en particulier au niveau des muqueuses (saignements de nez, des gencives) et de la peau (hématomes ou « bleus » au moindre choc) liés à la thrombopénie.

Un syndrome tumoral lié à l’envahissement par les lymphoblastes des os avec des douleurs osseuses, des organes lymphoïdes avec une augmentation de la taille des ganglions, de la rate, voire une atteinte du foie. Dans de rares cas, les lymphoblastes passent dans le liquide céphalo-rachidien. Cependant, tous ces symptômes et troubles ne sont pas systématiques.

Les causes en sont à l’heure actuelle inconnues ; ni les microbes, ni l’environnement ou les événements de la vie ne sont généralement en cause. Elle n’est ni contagieuse, ni transmissible et n’est pas héréditaire.

Le diagnostic repose sur l’hémogramme qui  associe de façon variable une hyperleucocytose liée à la circulation des lymphoblastes (ou parfois une leucopénie), une anémie et une thrombopénie. Le myélogramme montre une infiltration de la moelle par des cellules leucémiques.  Les LAL sont biologiquement hétérogènes et, en conséquence  les lymphoblastes leucémiques doivent être caractérisés par des techniques morphologiques, immunologiques, cytogénétiques, et de génétique moléculaire pour établir un diagnostic précis. La plupart des cas comportent des anomalies chromosomiques et génétiques, se produisant spontanément dans d'importants gènes de régulation cellulaire.

La conduite du traitement  comporte 4 phases : induction, consolidation, traitement d'entretien, prévention de l'atteinte neuro-méningée.

• L’induction. Ce traitement, qui nécessite un mois d’hospitalisation, voire plus, repose sur l’administration d’une chimiothérapie dont l’objectif est d’obtenir une rémission. En outre, à ce stade, est évaluée la maladie résiduelle. Les biologistes vont quantifier le nombre de cellules leucémiques résiduelles, lorsque la rémission de la maladie est obtenue. Cette évaluation est déterminante pour évaluer l’efficacité des traitements et guider le traitement de consolidation.

• La consolidation. Elle comporte des chimiothérapies administrées sur plusieurs jours et de façon répétée, afin de prévenir la survenue d’une rechute. Ensuite, en fonction de l’efficacité du traitement d’induction, des caractéristiques de la maladie et de l’âge du patient, il peut lui être proposé une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

• L’entretien. Ce traitement concerne les patients pour lesquels une greffe n’est pas envisagée. Il s’agit d’une chimiothérapie, essentiellement par voie orale, prise durant environ deux ans.

• La prévention de l’atteinte neuro-méningée se déroule en parallèle aux traitements d’induction et de consolidation, et vise à traiter l’éventuel passage des lymphoblastes dans le liquide céphalo-rachidien. Elle est réalisée par plusieurs injections de chimiothérapie administrées par des ponctions lombaires. On parle de chimiothérapie intra-thécale. Lorsqu’il existe une atteinte leucémique de l’espace neuro-méningé, une radiothérapie encéphalique est parfois réalisée en plus des injections intra-thécales.

Il n'existe pas de consensus pour la prise en charge des rechutes, mais les cycles de chimiothérapie à haute dose et la transplantation de cellules souches sont utilisés.

Alors que chez l’enfantla survie à 5 ans est proche de 90% l’évolution est moins favorable chez l’adulte. Bien que les protocoles d’inspiration pédiatrique aient permis d’obtenir une survie d’environ 60% à 5 ans les résultats deviennent moins bons après 45 ans et l’évolution reste péjorative au-delà de 60 ans.